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丙型病毒性肝炎研究进展

浏览次数: 日期:2010年1月15日 16:24
       丙型病毒性肝炎(简称丙肝)由丙型肝炎病毒(HCV)感染所致,据估计全球HCV感染者至少1.3亿。在病毒性肝炎中,丙肝的发病率虽较甲型肝炎和乙型肝炎为低,但易发展成慢性,约80%丙型肝炎病人可发展成慢性肝炎,甚至肝硬化和肝癌,严重威胁着人民的健康和生命。本文仅就丙型病毒性肝炎的研究进展作一综述。
     
 一、关于丙肝与乙型肝炎和肝癌的关系
 
      
  国外报道,乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒重叠感染率25%左右。在我国,也已从慢性乙型肝炎患者血清中检出抗丙型肝炎病毒抗体,说明乙型肝炎和丙型肝炎的重叠感染确实存在。乙型肝炎患者体质较弱,机体免疫力差,不能有效地抑制丙型肝炎病毒在体内的复制,是乙型肝炎患者容易发生丙型肝炎造成重叠感染的一个重要原因。丙型肝炎与乙型肝炎重叠感染往往加重病情,使肝脏损害更加严重。
     
  丙型肝炎与肝细胞癌(HCC)的发生具有非常密切的关系。HCV感染是HCC主要危险因素之一。大多数HCV相关HCC血清及肝组织中可测到HCV-RNA。HCV如何导致HCC的确切机制仍不清楚。但目前公认,任何原因的肝硬化均是HCC的癌前病变。
    
  二、关于HCV的结构及分型
      
  1989年,美国人Choo等首先从受感染的黑猩猩血液标本中发现了HCV。现研究证实,在电镜下HCV颗粒的直径为55-65nm,有一个立方体蛋白外壳,外面包裹着脂质包膜,去包膜后为33nm直径的核壳蛋白包括的核心部分,内含单股正链RNA基因组。基因组两侧分别为5'编码区和3'非编码区,各自编码不同功能的蛋白质。HCV包膜糖蛋白高变区一直是人们关注的焦点。一方面,高变区存在中和抗原表位,此表位能诱导机体产生保护性抗体,并阻止HCV感染;另一方面高变区呈高度变异,易发生抗原漂移,逃避机体免疫系统识别,使其能在宿主细胞持续复制,而呈慢性化发展。
     
  根据核苷酸序列同源程度,可将HCV分为若干个基因型和亚型。一般分为6基因型,而每一基因型又可分为一至数个亚型。基因型分布具有明显地域性。中国大陆北方以2a型为主,南方以1b型为主。HCV是多变异的病毒,在同型各株间,甚至同一患者不同时期分离的克隆体之间亦有差异。基因序列的差异,将导致编码产物抗原型的不同,这在制备试剂方面有实际意义。
    
  三、关于HCV包膜糖蛋白高变区基因结构及其变异
      
  丙型肝炎病毒颗粒的外膜中有E1、E2两种糖蛋白形成的二聚体。HCV包膜糖蛋白基因位于核心蛋白区(C区)之后,包膜E1和E2/NS1区两部位。目前认为E1及E2/NS1两种糖蛋白分别位于基因核苷酸序列的第915-1490位和1492-2768位,对应的氨基酸的位点分别是E1(191-383aa),E2/NS1(384-473aa)。E2/NS1区基因C端相对保守,N端变异较大,N端有两个高变区(hypervariable region)即HVR1(384-473aa)和HVR2(474-480aa)。Hohne等对一慢性HCV感染者长达10年的随访,发现包膜蛋白的基因变异率在0.9~5.2×10 -3 /核苷酸/年,而HVR1的变异率达1.5×10 -2 /核苷酸/年。有关HVR2区研究甚少,可能是由于有些病毒株没有HVR2区等缘故。

    四、关于丙肝严重程度的评估
      
  丙型肝炎缺乏特异性的临床症状及体征,用临床表现来评估肝病严重程度极不可靠,所以需采用其他的手段来加以评价,目前检测评估丙肝严重程度的方法虽然有三种但以肝活检最有价值。
     
  1.肝活检:肝组织学检查是评价肝病严重程度的黄金标准,也是诊断代偿期肝硬化唯一手段。它不仅可反映肝组织炎症程度,也可诊断肝纤维化的范围。肝炎分级及纤维化分期与以后进展成肝硬化可能性密切相关。另外,肝纤维化或肝硬化严重程度直接影响干扰素(IFN)治疗反应,是最重要的独立预测因素之一。
     
  2.ALT水平:HCV抗体阳性ALT异常者肝穿刺发现严重肝病较持续ALT正常者为多。ALT正常及PCR阳性人体者30~70%发现慢性肝炎。在ALT异常者,ALT水平与组织学诊断及活动指数相关极差。所以,ALT异常的水平不能反映肝病的严重程度。
     
  3.血清HCV-RNA水平:不管采用哪种方法,所有报道均认为ALT与HCV-RNA水平无关。由于HCV-RNA水平在各期的肝病中有重叠现象,所以HCV-RNA水平不能评价肝病的严重程度。
    
  五、关于丙型肝炎的治疗
      
  HCV RNA检测结果和基因型确定可以作为确定治疗方案的参考,慢性HCV感染者治疗的表征包括可以检测到的HCV、升高的转氨酶水平、肝纤维化的组织学迹象和中度炎症。治疗的效果通过持续病毒学应答(SVR,定义为停止治疗后24周检测不到HCV RNA。)来评价。近年来对丙型肝炎的药物研究,取得了相当多的进展,新药开发已有多种进入临床试验,但以干扰素的治疗最为成熟,其适应症、剂量、疗程和疗效基本上取得了共识,并认为α干扰素(IFN-α)是治疗慢性丙型肝炎的首选药物。
     
  (一)、单纯干扰素治疗:
     
  1、α干扰素(IFN-α)治疗丙肝的适应症和禁忌症:
     
  急性丙型肝炎现认为属于治疗对象,及时治疗可防止慢性化,但目前只有一部分经过选择的才适合干扰素治疗。主要的适应症是易发展为肝硬化的高危病人,临床上ALT持续或反复增高、HCV-RNA阳性、肝活检有汇管区或桥转纤维化、或至少有中等程度炎症和坏死。另一组ALT增高,肝活检仅有轻度坏死炎症,没有纤维化的病人,是否应立即治疗尚有争议。小于18岁和大于60岁的病人,不推荐用干扰素治疗。对于ALT正常的HCV感染病人,现有资料并不证明干扰素有好处,反而可引起ALT增高,故暂不予治疗。
     
  2、干扰素对丙肝的疗效:
     
  急性丙肝:IFN对急性丙肝的疗效较好,及时应用IFN可 预防急性肝炎发展为慢性肝炎,根据8个随机对照研究,用IFN300万U,一周三次,疗程3个月,较未治疗组有很高的ESR(近期疗效)和SR(远期疗效)。在停药12个月后,IFN治疗组的病毒阴转率为41%。而未治疗组仅为4%。
     
  慢性丙肝:在欧美IFN已普遍用于治疗慢性丙型肝炎。对1249名美国消化科和肝病科医师调查发现,凡ALT增高的慢性丙肝病人有90%进行肝活检,有60%接受IFN治疗。综合文献的报告,应用IFN300万U,一周三次,6个月,肝脏生化功能(ALT)ESR为35%~50%,SR为8%~21%。病毒标志ESR为27%~35%,SR为8%~12%。如果将疗程延长到12个月,ETR与6个月疗程无明显差别,但复发率显著降低,SR提高近一倍,为19%~42%。比较不同类型IFN之间的疗效,虽然各报告疗效之间差别较大,但通过汇集分析,IFN-α2b、IFN-α2a、IFNα-nl和IFN之间的疗效基本相同。比较不同疗程,认为12个月的疗程较好,如增加剂量,亦可适当增加ESR和SR,但单增加剂量所得到的好处不大,而不良反应相应增加。因此多数推荐在一般情况下用300万U,每周三次,疗程12个月,必要时可延长至18-24个月为宜。对于初治早期疗效不好或复发病人,可增加剂量。

    (二)、干扰素与聚乙二醇结合治疗
     
  近来研究发现,IFN-α和利巴韦林联合治疗,SVR可提高至40%左右;进一步研究表明,IFN-α改为每日注射又可提高疗效,但每日注射长达1年,患者难以承受,因此,临床上迫切需要聚乙二醇化干扰素(PEG-IFN)。派罗欣就是PEG-IFN的一种,由IFNα-2a与聚乙二醇(PEG)共价结合而成,每周只需注射1次,不但减少了注射次数,而且提高了疗效,降低了毒副反应。PEGα-2a干扰素于2002年6月被欧盟批准,2002年底被我国批准上市。至今,PEGα-2a干扰素已在80多个国家使用。
     
  临床研究表明,61%的患者在接受48周的PEGα-2a干扰素治疗方案后,丙肝病毒持续性消失。2003年欧洲肝病年会报告,在持续性丙肝病毒消失的病人中,停药4年后,99%的患者血清中仍没有发现病毒,因此PEGα-2a干扰素被认为是当前很有希望治愈丙肝的药物。国内经14所医院共208例慢性丙肝患者多中心、随机临床试验(106例应用派罗欣,1/w;102例应用罗荛愫300万IU,3/w),共24周的治疗显示,派罗欣组HCV RNA阴转率达77.36%,而罗荛愫组为31.3%,派罗欣的疗效远优于罗荛愫,两组都没有发现严重不良反应。停药半年后持久应答率,派罗欣组为34.0%,而罗荛愫组为14.6%。临床研究结果充分显示了派罗欣在治疗慢性丙肝中的优越性,且不良反应和普通IFN-α相似,并有减轻的趋势,如明显发热反应在IFN-α组为56%,而派罗欣组为43%;中性粒细胞下降幅度也较轻,患者生活质量明显提高。
     
  (三)、聚乙二醇干扰素结合三氮唑核苷治疗
     
  慢性HCV感染已经从只能达到10~20%SVR率的单纯干扰素治疗,发展为SVR率近40%的干扰素结合三氮唑核苷(Ribavirin)的综合治疗。现在认为最佳的治疗方案是每周使用聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)、每天使用三氮唑核苷,这种治疗方法可以使超过一半的病人达到SVR(SVR率为54%)。
     
  (四)、BILN2061治疗
     
  但尼尔-拉马利等人在2003年10月报告研制出了一种针对丙型肝炎病毒的药物,这种新药物的名称为BILN2061,并已进行了小型临床试验。拉马利等将研制该药的重点,集中于阻断丙型肝炎的一种名为NS3的酶的功能,NS3酶能辅助丙型肝炎病毒产生其生存和增殖所需的蛋白质。研究结果显示BILN2061能阻断培养的肝细胞中受损伤的丙肝病毒的复制,而且用药的动物和健康志愿者都未产生严重副作用。经过8位丙型肝炎病人分别服用安慰剂或者含有BILN2061的药液(均每天2次,共服用2天),显示服用BILN2061后,病人体内的丙肝病毒水平下降了100多倍。而采用既往的干扰素和病毒唑结合疗法的话,需要12周时间,才能使病人体内丙肝病毒降低到相同水平。但也有认为,病毒仍有可能很快适应BILN2061,并产生耐药性,且还没有资料证明长期用药的安全性。故此药的临床价值还需要进一步研究。
     
  (五)、基因治疗
     
  无论是那一种肝炎病毒感染引起的急性、慢性病毒性肝炎,根本原因是病毒复制和表达的存在,病毒的抗原诱发机体的免疫原理反应,造成肝脏炎症损害。因此,要从根本上解决病毒性肝炎的问题,从基因水平上,寻求阻断、抑制、甚至是清除肝炎病毒,是非常重要的思路。基因治疗就是用正常或野生型基因校正或转换缺陷或致病基因的一种分子生物学水平的治疗方法。目前丙肝病毒的基因治疗主要是研究:病毒性肝炎基因疫苗、淋巴因子转基因表达、寡腺苷酸合成酶转基因表达、病毒抗原编码基因的转基因表达、保护性抗体的基因导入与表达、阻断病毒进入细胞的过程等方面。但是基因治疗研究尚存在许多问题,如HCV感染所造成的免疫缺陷机制尚未完全清楚,基因的整合和变异给治疗带来了许多障碍,基因转移技术尚不完善,病毒载体的安全有效性有待提高等等,故基因治疗距实际临床应用尚需时日。
     
  (六)、关于中药治疗丙型肝炎
     
  近年来中医中药在治疗丙型肝炎的研究中也取得了较好疗效,如复方清肝冲剂、中成药松栀丸等。

 

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